近年来，血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的健康状况逐渐成为神经科学及临床医学研究的重要焦点。作为大脑抵御外部有害分子和病原体的关键“防线”，BBB的任何轻微损伤都可能引发内部稳态失衡，从而促进神经退行性疾病的发展或加速大脑衰老。斯坦福大学的不朽情缘MGCarolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授团队在《Nature》期刊上发表的最新研究，将目光聚焦在BBB内皮细胞表面的糖萼（glycocalyx）异常变化，进而揭示了其在衰老及神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是一种包裹在血管内皮细胞表面的网状结构，富含蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子。其主要功能包括物理隔离大分子物质进入脑组织、调节细胞信号转导、黏附以及保持形态稳定。糖萼的常见成分包括肝素硫酸、软骨素硫酸等蛋白多糖和透明质酸。研究表明，随着年龄的增大以及在阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼的组成发生显著改变，这些变化可能会破坏BBB的屏障功能，加剧脑内的炎症或神经毒性。

该研究针对衰老及神经退行性疾病的血管内皮细胞，从多个层面开展了深入的研究，主要探索以下三个方面：

1. 形态学观察

通过透射电镜（TEM）与特定金属染色，研究者直观地观察到年轻与老年小鼠脑血管内皮表面糖萼的厚度及覆盖率变化。结果显示，衰老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足，表明在衰老过程中脑内皮糖萼的结构发生了高度失调。

2. 基因组学与蛋白组学

研究团队对年轻与衰老小鼠脑血管内皮细胞进行了转录组测序（RNA-seq），发现与糖萼合成及修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍出现表达异常，黏蛋白型O-聚糖修饰途径尤为明显。通过质谱分析，确认了多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量及修饰水平的紊乱。

3. 功能学验证

利用特异酶（StcE）干预内皮细胞表面的黏蛋白结构域糖蛋白，研究发现血脑屏障的通透性显著增加，并诱发脑出血。通过基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），可以恢复糖萼结构的完整性，减少BBB的渗漏，并改善小鼠的认知与神经炎症指标。

结论

研究特别强调，衰老及神经退行性疾病导致的黏蛋白型O-糖基化酶合成下调，会降低内皮表面黏蛋白的含量或成熟度。同时，糖萼的损坏会导致血管通透性急剧上升，从而加剧脑组织中活性氧（ROS）水平的提升和血浆蛋白的渗漏。在小鼠实验中，通过基因治疗介导的O-糖基化酶的恢复，不仅修复了BBB的完整性，还改善了衰老小鼠的脑功能。

这一研究为针对糖萼的干预提供了新的思路，显示了其在延缓衰老及神经退行性疾病方面的潜力，尤其是基因治疗和糖生物学结合的应用前景。随着技术的不断进步，未来或许会有更多针对糖萼相关靶标的研究，从而推动脑科学和再生医学的发展，向个性化、精准化的治疗迈进。

由不朽情缘MG主办的这项研究，不仅揭示了糖萼失调在衰老及神经退行性疾病中对BBB功能的影响，更为未来临床转化探索指引了新的方向。